實(shí)例1：
 
濕熱滅菌設(shè)備的溫度驗(yàn)證 
1溫度驗(yàn)證程序規(guī)劃底子請(qǐng)求
    濕熱滅菌的底子程序規(guī)劃底子請(qǐng)求源于US.FDA在上世紀(jì)70年代中期提出的，且在80年代實(shí)施的：“對(duì)于大容量注射劑GMP技能性原則”五個(gè)方面請(qǐng)求：
    (1)在滅菌工序應(yīng)能確保商品到達(dá)F0 ≥ 8；
    (2)滅菌前，待實(shí)驗(yàn)的容器中有**高帶菌量，污染菌應(yīng)具有**強(qiáng)的耐熱性；
    (3)每一個(gè)滅菌釜的每種裝載辦法及每種規(guī)范容器的驗(yàn)證明驗(yàn)均**少運(yùn)用10支熱電偶進(jìn)行熱散布實(shí)驗(yàn)；
    (4)用待實(shí)驗(yàn)容器灌注粘度相類(lèi)似的商品進(jìn)行熱穿透實(shí)驗(yàn)，找出容器中升溫**慢點(diǎn)的方位，**少運(yùn)用10個(gè)容器，每個(gè)均參加恰當(dāng)?shù)纳镏甘緞┎⑶也逵袩犭娕肌．?dāng)滅菌釜的參數(shù)現(xiàn)已到達(dá)熱散布實(shí)驗(yàn)現(xiàn)已證明的可重現(xiàn)情況，溫度到達(dá)設(shè)定的滅菌溫度時(shí)，開(kāi)端測(cè)定F0  值，直到開(kāi)端冷卻止；
    (5)當(dāng)商品到達(dá)滅菌溫度直到開(kāi)端冷卻的進(jìn)程，溫度改動(dòng)有必要保持在±0.5℃以?xún)?nèi)。
 
2溫度驗(yàn)證的功用測(cè)驗(yàn)進(jìn)程
    由此技能規(guī)劃請(qǐng)求動(dòng)身，演化變成如今G內(nèi)廣泛選用的濕熱溫度驗(yàn)證的大容量注射劑實(shí)驗(yàn)辦法和實(shí)驗(yàn)用具,也是溫度驗(yàn)證程序規(guī)劃的底子請(qǐng)求。運(yùn)用其作功用測(cè)驗(yàn)進(jìn)程及參閱設(shè)備如下：
    條件： 濕熱滅菌設(shè)備的設(shè)備測(cè)驗(yàn)合格，現(xiàn)場(chǎng)和公用工程外接條件完備。即通常講（DQ，IQ）現(xiàn)已完畢后，方位在OQ運(yùn)轉(zhuǎn)承認(rèn)。
2.1熱散布測(cè)驗(yàn)  
    目的：找出**冷點(diǎn)方位，查驗(yàn)重現(xiàn)性。進(jìn)程：(1)設(shè)備儀器校對(duì)；(2)熱電偶散布圖；(3)空載熱散布實(shí)驗(yàn)，3次以上；(4)熱電偶刺進(jìn)圖；(5)裝載（模仿出產(chǎn)裝載**大，**小量）熱散布實(shí)驗(yàn)，各3次以上。
2.2熱穿透測(cè)驗(yàn) 
    目的：必定滅菌進(jìn)程中被測(cè)驗(yàn)各點(diǎn)取得無(wú)菌確保值，格外是**冷點(diǎn)方位的F0 值,監(jiān)測(cè)查驗(yàn)重現(xiàn)性。進(jìn)程：(1)設(shè)備校對(duì)；(2)模仿出產(chǎn)滅菌裝載；(3)熱電偶裝載圖；(4)同品同規(guī)商品**大與**小裝載熱穿透實(shí)驗(yàn)，每情況3次以上。
2.3 生物指示劑測(cè)驗(yàn)
    目的： 挑戰(zhàn)性模仿出產(chǎn)可能要素形成的微生物污染程度來(lái)查驗(yàn)滅菌牢靠性，對(duì)驗(yàn)證規(guī)劃進(jìn)行查驗(yàn)。進(jìn)程：(1)計(jì)劃的規(guī)劃擬定；(2)生物指示劑菌株的挑選，測(cè)定D值；(3)標(biāo)定濃度和擬定樣品；(4)接種，裝載；(5)低限滅菌(每商品，每規(guī)范每種滅菌程序**少3次以上）；(6)樣品的培育與辨別；(7)評(píng)估定論（數(shù)據(jù)，樣品剖析）。
2.4 差錯(cuò)與調(diào)整  
    重新規(guī)劃后，重復(fù)上面進(jìn)程。
2.5 填寫(xiě)驗(yàn)證明驗(yàn)報(bào)告書(shū)           
3濕熱滅菌溫度驗(yàn)證對(duì)驗(yàn)證儀器的底子請(qǐng)求
    按前所述溫度驗(yàn)證程序規(guī)劃請(qǐng)求的技能原則的五方面內(nèi)容，驗(yàn)證設(shè)備可包含三有些：(1)測(cè)溫元件；(2)測(cè)溫編輯記載儀器；(3)輔佐校對(duì)儀器。
3.1測(cè)溫元件
    測(cè)溫元件選用靈敏的多枝精細(xì)鉑電阻或電偶構(gòu)成，原理如圖1。接線較長(zhǎng)能夠獨(dú)立的擺放在滅菌設(shè)備中選定方位，每支的差錯(cuò)在±0.5℃以下的測(cè)驗(yàn)精度規(guī)模。        
    校對(duì)時(shí)，發(fā)作差錯(cuò)越程件應(yīng)挑選。這是因?yàn)椴铄e(cuò)越程后在后邊的核算中將致使F0 違背，簡(jiǎn)略帶來(lái)誤判成果。
    電偶是溫度到勢(shì)能的變換器，而電阻是溫度到阻值的變換器，兩者在輸出的信號(hào)上是不相同的。從輸出特性靈敏度看精細(xì)鉑電阻（RTD）  為優(yōu)。從測(cè)溫規(guī)模上比照（-180~2000℃），價(jià)性比上熱電偶較優(yōu)。
    所以，經(jīng)典教科書(shū)上和**對(duì)于出產(chǎn)企業(yè)設(shè)備溫度驗(yàn)證仍推薦熱電偶。它是驗(yàn)證的溫度信號(hào)采集器（精細(xì)的多只雙眼）。如今開(kāi)發(fā)**的儀器選用無(wú)線信號(hào)傳送作為測(cè)溫元件。測(cè)溫記載儀就近接納發(fā)來(lái)的每一個(gè)信號(hào)，主動(dòng)完結(jié)變換和記載、存儲(chǔ)，但造價(jià)貴重，格外小氣，保管有格外的請(qǐng)求, 如今對(duì)于旋轉(zhuǎn)釜G內(nèi)已有運(yùn)用。在滅菌釜的實(shí)踐溫度驗(yàn)證明驗(yàn)儀器上，G內(nèi)外現(xiàn)已開(kāi)發(fā)和出產(chǎn)出老練的部件和比照**的儀器，如GE.Kaye（US） 、raytek（US）、Sakura 、multi(Japen) 、Schlumbergez(England) 、  Goodwill(臺(tái)灣固緯)、Validator2000(北京祥鴻) 等溫度驗(yàn)證儀。
3.2測(cè)溫編輯記載儀器
    測(cè)溫記載儀器是全部實(shí)驗(yàn)的大腦。G內(nèi)外很多公司直接選用PC機(jī)開(kāi)發(fā)，在Windows 體系渠道根底上開(kāi)發(fā)自個(gè)的多點(diǎn)數(shù)據(jù)記載、收拾、核算、存儲(chǔ)及I/O的接口軟件，其集多功用軟件為一體裝配在核算機(jī)中，既便帶著，又圖文完備，直觀牢靠。
3.3輔佐校對(duì)儀器
    規(guī)劃為一臺(tái)高精度的恒溫油槽（又稱(chēng)干井，見(jiàn)圖2），選用溫控PID調(diào)理控溫精度高，溫度動(dòng)搖規(guī)模規(guī)劃在±0.05℃。其有斷偶保護(hù)功用，上限規(guī)劃超溫報(bào)警功用。升降溫迅速、安穩(wěn)、牢靠。在設(shè)定溫度和測(cè)量溫度數(shù)字上，別離3又1/2準(zhǔn)確顯示。
    在低溫段檢校采納冰點(diǎn)槽（低溫干井）設(shè)備，高低溫干井別離查看電偶的格外點(diǎn)溫度值差錯(cuò)和能否用于實(shí)驗(yàn)的合格性進(jìn)行甄別挑選。它即是本實(shí)驗(yàn)的查看校對(duì)部件，也是實(shí)驗(yàn)室的常備精細(xì)溫度源。通常交G家法定技能監(jiān)督部門(mén)定時(shí)檢校承認(rèn)合格,在有效期內(nèi)運(yùn)用。               #p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
 
4電偶的安頓及被滅菌物裝載
    從G內(nèi)很多溫度驗(yàn)證作業(yè)展開(kāi)與企業(yè)觀賞的實(shí)踐中，**都必定被滅菌物裝載及電偶的安頓對(duì)溫度驗(yàn)證定論有必定的影響。集中反映的問(wèn)題有以下幾方面：
    (1)電偶前端有些不要觸摸周邊介質(zhì)（被滅菌裝載物，籠架，柜壁）。汽流和高溫水流對(duì)其沖擊不會(huì)發(fā)作磕碰觸摸和位移；
    (2)釜（膽）體噴淋板孔阻塞或加工飛邊毛刺將影響水流及安頓的設(shè)備平行度，也將影響水量散布和流向；
    (3)預(yù)測(cè)高溫點(diǎn)（蒸汽進(jìn)口）、低溫點(diǎn)（凝結(jié)排放或循環(huán)水出口）與同步點(diǎn)（電偶方位與本柜規(guī)劃查看探頭處相同方位）的接線、編號(hào)與擺放辦法有誤。
    裝載物（模仿滅菌出產(chǎn)類(lèi)似物）的擺放模仿辦法越挨近實(shí)踐出產(chǎn)，和影響熱傳遞的模仿商品的液體粘度越挨近滅菌藥品粘度，擺放的電偶數(shù)量（10
    在2.4(3)所觸及點(diǎn)外，其余點(diǎn)挑選視設(shè)備有所不相同。如噴淋式滅菌柜，過(guò)熱水是由上**下活動(dòng)傳遞熱量，驗(yàn)證技師著重堆碼底層和堆碼基地是查核要點(diǎn)，主張擺放在底層均布為重；又如SVP脈動(dòng)滅菌釜，則著重堆碼底層挨近排氣口周?chē)陌差D是查核要點(diǎn)；再如噴淋旋轉(zhuǎn)式滅菌柜，過(guò)熱水是由外**里活動(dòng)傳遞熱量，驗(yàn)證技師著重中剖面四角和基地是查核要點(diǎn)，主張擺放呈軸向中部層為重。而某些**格外研討后，提出仍以牢靠性和準(zhǔn)確性為安頓目的的中心思維。但是，需求對(duì)不相同釜形作具體剖析和實(shí)驗(yàn)注重均布性，取弱點(diǎn)代表。
    值得留意的是在設(shè)定滅菌程序必定（如121 ℃/15分，115℃/35分等）后，溫度實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證采納的實(shí)驗(yàn)規(guī)劃參數(shù)，其裝載辦法和出產(chǎn)滅菌的正常選用辦法是相同的、固定的，不然會(huì)形成查看差錯(cuò)。格外強(qiáng)求的是，模仿出產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)條件的相似性和共同性是恰當(dāng)shou要的條件要素。
    實(shí)踐的LVP設(shè)備均為多籠車(chē)和大產(chǎn)值（有上萬(wàn)瓶/柜）的高效型。對(duì)冷點(diǎn)與次冷點(diǎn)的查看和判別有必要是屢次數(shù)據(jù)的概括定論。但是，運(yùn)用進(jìn)程存在冷點(diǎn)、次冷的漂移和改動(dòng)屬再驗(yàn)證承認(rèn)。
    高溫點(diǎn)的操控判別也是有必要監(jiān)測(cè)的參數(shù)，這將觸及到藥品的高溫藥效評(píng)估。探頭不足的情況下，能夠固定裝載辦法后，經(jīng)單籠車(chē)屢次測(cè)驗(yàn)與比照，步步迫臨搜索冷點(diǎn)、次冷點(diǎn)、高溫點(diǎn)等參數(shù)。一起，應(yīng)和實(shí)踐的出產(chǎn)裝載辦法共同，不得改動(dòng)裝載辦法以確保運(yùn)用差錯(cuò)的**小化和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
    當(dāng)然，依照出產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的模仿情況進(jìn)程上應(yīng)有**小裝量和**大裝量，每品每規(guī)**少3次（如設(shè)備太大，探頭不行而分段測(cè)驗(yàn)，則數(shù)據(jù)將更多），**少3組安穩(wěn)數(shù)據(jù)來(lái)查核設(shè)備的重現(xiàn)性和挑選熱散布參數(shù)的準(zhǔn)確性。
    加上校對(duì)、安頓、輔佐裝載、查看、紀(jì)錄剖析等是驗(yàn)證班技工好幾周的作業(yè)量。可見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)的艱苦和詳盡請(qǐng)求，如此勞神吃力是因?yàn)樗臏?zhǔn)確性對(duì)后邊作業(yè)有十分shou要的指導(dǎo)性含義。
 
5熱穿透實(shí)驗(yàn)及規(guī)范滅菌時(shí)刻F0
    熱量在物理學(xué)中有傳導(dǎo)、對(duì)流和輻射三種底子傳遞辦法，其概括產(chǎn)生了強(qiáng)壯的熱穿透作用，大家關(guān)懷的是熱穿透作用，故取名為熱穿透實(shí)驗(yàn)。早些書(shū)本上有稱(chēng)它為帶商品負(fù)荷的熱散布實(shí)驗(yàn)，如今依然以熱穿透實(shí)驗(yàn)的稱(chēng)謂居多。目的是為了用前述實(shí)驗(yàn)的極值點(diǎn)來(lái)查核其F0值，對(duì)現(xiàn)已滅菌的商品是不是被賦予規(guī)劃的滅菌確保值進(jìn)行具體數(shù)據(jù)查看查核。
    本實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程和辦法與裝載和前述的熱散布實(shí)驗(yàn)大體相同，不相同在于溫度探頭的安頓是插在商品中，不觸摸藥品容器周邊和底部。擺放在下列方位，并一一對(duì)應(yīng)作好編號(hào)：
    (1)熱散布實(shí)驗(yàn)斷定的**冷點(diǎn)和次冷點(diǎn)；
    (2)熱散布實(shí)驗(yàn)斷定的**熱門(mén)和次熱門(mén)；
    (3)和滅菌柜溫度操控規(guī)劃探頭并排（又稱(chēng)同步點(diǎn)）；
    (4)紀(jì)錄腔室溫度探頭（不刺進(jìn)商品中），其余和熱散布方位恰當(dāng)，均勻安頓。
    每點(diǎn)的溫度紀(jì)錄后依照時(shí)刻距離（30秒或1分）具體紀(jì)錄打印，并核算每點(diǎn)從升溫到降溫進(jìn)程中100℃上的F0值、各點(diǎn)總的F0均值、**大與**小值關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
    探頭運(yùn)用前后都要在冰點(diǎn)槽和油浴槽中仔細(xì)的校對(duì)，除掉超差件。在確保重現(xiàn)性十分好的情況下，安穩(wěn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不得低于3組。也即是本實(shí)驗(yàn)在某種類(lèi)規(guī)范和對(duì)應(yīng)某裝載固定不變的工況下**少需安穩(wěn)情況下作3次實(shí)驗(yàn)?？山邮艿囊?guī)范是：
    (1)滅菌規(guī)劃程序下各點(diǎn)熱穿透實(shí)驗(yàn)取得的F0值底子共同；
    (2)**冷點(diǎn)F0值和商品的F0  均值之間差值小于2.5(參數(shù)的參閱解釋見(jiàn)《藥品出產(chǎn)驗(yàn)證攻略》1996版，221)；
    (3)全體的F0值督查剖析，其沒(méi)有在規(guī)劃的F0值允許動(dòng)搖的公役上下限外數(shù)據(jù)；
    (4)具有杰出的重現(xiàn)性，連續(xù)三次以上重現(xiàn)性）。
    以F0值作為督查剖析的前史由來(lái)已久，從經(jīng)典的材料查閱能夠找到，濕熱滅菌中微生物殺滅的對(duì)數(shù)規(guī)矩始于1921年Bigeow和Rahn等科學(xué)家的研討。他們論文的shou要成果是：
    滅菌時(shí)微生物逝世遵從對(duì)數(shù)規(guī)矩，進(jìn)程能夠用阿侖烏斯（Arrhenius）的一級(jí)反應(yīng)式來(lái)描繪。根據(jù)質(zhì)量作用定律，在安穩(wěn)溫度及保持其它條件不改動(dòng)的情況下，單位時(shí)刻內(nèi)被殺滅的微生物數(shù)正比于初始的原有數(shù)目，能夠標(biāo)明為以下的線性式：#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
    dN/dt = K (No-N k ) …………(1)        
    收拾后lg N t = lg No – ( K/2.303) t
    取其斜率的負(fù)倒數(shù)界說(shuō)為D值，D= 2.303/K= t/ (lg No - lg N t )，取(lg No - lg N t )=1，D= t， 則為微生物被殺滅90%的時(shí)刻。也稱(chēng)謂微生物九成殺滅時(shí)刻,單位為分，D為正值。在USP中，D值則標(biāo)明滅菌的程度。D值區(qū)別不相同的微生物，在不相同的溫度和介質(zhì)情況下數(shù)值不相同，具體的數(shù)據(jù)是能夠查閱的，其值越大標(biāo)明微生物越難殺滅。
跟著滅菌溫度增加，殺滅耗用的時(shí)刻越短。實(shí)驗(yàn)在（100~138℃）規(guī)模lg D與溫度有線性關(guān)系，取其斜率的付倒數(shù)界說(shuō)為Z值：
    Z  =  （T2 – T1 ）/ lgD 1- lgD2 ---------------（2）
    Z值代表微生物被殺滅減低一個(gè)lg D數(shù)量單位所需增加的溫度數(shù)值,代表微生物對(duì)熱靈敏系數(shù)，其值越大對(duì)熱越不靈敏。單位為℃ ，Z 為正值。實(shí)驗(yàn)挑選強(qiáng)耐熱菌株（嗜熱脂肪桿菌B.Stearothermophilus）為代表的Z值在多種介質(zhì)中為9.4 ，考慮Z值挑選10，從安全視點(diǎn)既留有安全地步且對(duì)數(shù)核算運(yùn)用上十分簡(jiǎn)潔。
    D2 / D 1  =  10 (T1 – T2) / Z    帶入測(cè)驗(yàn)時(shí)刻距離Δt和作用時(shí)刻多項(xiàng)累計(jì)求和,將T2設(shè)為參比溫度T0，在變溫情況下的滅菌等效式求F值核算收拾，F(xiàn)值的數(shù)學(xué)表達(dá)式是一個(gè)多項(xiàng)和成果，也有直接以積分辦法寫(xiě)出的代表式。數(shù)學(xué)多項(xiàng)表達(dá)式對(duì)物理特性表達(dá)較為直觀： 
   
    Δt 為測(cè)量被滅菌物溫度的時(shí)刻距離（通常選用1分或0.5分），分為單位；
    T為每個(gè)Δt時(shí)刻距離測(cè)得的被滅菌物溫度值，℃為單位；
    T0­是參比溫度值，℃為單位；
    Z為微生物數(shù)下降一個(gè)對(duì)數(shù)lgD值所需求增加的溫度數(shù)，℃為單位；
    F ，分為單位。
    它的物理含義是在變溫條件下t分鐘滅菌作用與溫度T0­ （參比溫度）時(shí)F分鐘的滅菌作用相同等效。這是很有含義和具有十分適用價(jià)值的表達(dá)式，因?yàn)楣I(yè)出產(chǎn)滅菌是不行能在一瞬間完結(jié)，長(zhǎng)時(shí)刻溫度安穩(wěn)不變的**抱負(fù)情況也是不存在的，因而在實(shí)踐的出產(chǎn)操作中將廣泛觸及該式。
    當(dāng)Z值取10℃時(shí)，這個(gè)數(shù)學(xué)表達(dá)式就剩余實(shí)測(cè)溫度T和距離時(shí)刻Δt兩個(gè)變量，代表各個(gè)溫度值下的滅菌作用轉(zhuǎn)化為121 ℃規(guī)范溫度下Z值10℃下的滅菌時(shí)刻作用，并記為F0值
   
    上式直接由溫度T和時(shí)刻Δt兩個(gè)物理量決議，某些書(shū)本又稱(chēng)物理F0  （規(guī)范滅菌時(shí)刻）。物理F0如今僅限于濕熱滅菌，在實(shí)驗(yàn)中需求留意不能與干熱、輻射等滅菌規(guī)范數(shù)據(jù)相混雜。
    它包含滅菌進(jìn)程的升、保、降溫進(jìn)程三皆段熱能對(duì)微生物總致死量作用，其是以時(shí)刻為單位標(biāo)明在滅菌溫度121℃時(shí)等效的量值（以時(shí)刻的量值來(lái)標(biāo)明的代用值）。
    F0代用值能代表無(wú)菌嗎？以  F0≥8為題展開(kāi)，牽扯到一個(gè)簡(jiǎn)略和無(wú)菌概念混雜問(wèn)題，在1995年前世界上很多從事無(wú)菌和滅菌商品的大家把F0≥8視為（當(dāng)成）商品滅菌規(guī)范，如同F(xiàn)0≥8就等同到達(dá)商品無(wú)菌請(qǐng)求，而忽視其具體技術(shù)污染操控手法問(wèn)題。這是不對(duì)的，這對(duì)無(wú)菌請(qǐng)求在概念上屬知道性的過(guò)錯(cuò)。
    F是指特定操控情況下被滅菌商品被污染的概率低于某值概念，賦予了商品必定的安全性而言，其是在制作進(jìn)程（技術(shù)）別的的染菌要素有必要嚴(yán)厲操控的特定情況下的。F0≥8在本規(guī)劃程序下能殺滅到何種程度？是對(duì)于不相同的商品和帶有不相同染菌數(shù)而規(guī)劃的。不相同染菌數(shù)樣本能夠在F0≥8情況下滅菌完畢采納驗(yàn)算承認(rèn)殘存數(shù)或許輔之采樣培育予以承認(rèn)。在微生物失控情況下，底子不能稱(chēng)無(wú)菌。由此可見(jiàn)：
    沒(méi)有嚴(yán)厲的技術(shù)制作進(jìn)程染菌操控，即便F0≥8 也不能到達(dá)無(wú)菌請(qǐng)求，反之相同。所以，USP23（1211）不再提出將F0≥8即契合無(wú)菌請(qǐng)求的條款寫(xiě)入。因而，此概念也不能簡(jiǎn)略套用到別的無(wú)菌概念，也不能講F0 到達(dá)多少后就到達(dá)無(wú)菌請(qǐng)求，這本不是同一概念。
    當(dāng)然，在規(guī)劃滅菌程序參數(shù)時(shí)應(yīng)充沛考慮增大被滅菌物的安全性，通常擴(kuò)大F0需作屢次慎重驗(yàn)證明驗(yàn)后才遞出技術(shù)批改報(bào)告。不能簡(jiǎn)略擴(kuò)大F0，因?yàn)樗撬且话央p刃劍，過(guò)度（過(guò)熱）滅菌成果對(duì)藥品來(lái)說(shuō)很簡(jiǎn)略藥效作廢，并分出難以操控的雜質(zhì)或（毒）副產(chǎn)物，毀壞藥品質(zhì)量，而形成一系列精心操作進(jìn)程的前功盡棄，過(guò)度滅菌商品相同對(duì)病員無(wú)益。
    如今回頭查看熱穿透屢次實(shí)驗(yàn)的成果。如現(xiàn)已到達(dá)可接受的規(guī)范了，則標(biāo)明在滅菌柜**冷點(diǎn)（次冷點(diǎn)）以及**高溫點(diǎn)（次高溫點(diǎn)）的到達(dá)規(guī)劃請(qǐng)求，極限點(diǎn)的數(shù)據(jù)標(biāo)明滅菌是在規(guī)劃操作程序可操控規(guī)模。既可確保腔內(nèi)藥品被賦予規(guī)劃的滿(mǎn)足安全性，又不在影響藥效的過(guò)度滅菌溫度規(guī)模。一起，同步點(diǎn)查看合格意味設(shè)備本身外表反映的參數(shù)也是實(shí)在牢靠，設(shè)備規(guī)劃、制作與設(shè)備調(diào)試是合格的。這樣為設(shè)備驗(yàn)證合格奠定了極好的根底，也為商品滅菌質(zhì)量確保鎖上了“榜shou把鎖”。
 
6生物指示劑實(shí)驗(yàn)（也稱(chēng)為挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)）#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
   觸及濕熱滅菌的生物指示劑實(shí)驗(yàn)指將必定量的已知D值微生物耐熱孢子接種到待滅菌的商品中，在設(shè)定的滅菌程序條件下限滅菌，以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌技術(shù)程序是不是的確賦予商品所設(shè)定的F0值，由此進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)和評(píng)估進(jìn)程也稱(chēng)為挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)。操作進(jìn)程如下：
6.1驗(yàn)證計(jì)劃擬定的要點(diǎn)在商品的熱安穩(wěn)性、商品的污染水平與污染菌的耐熱數(shù)據(jù)。
    (1)商品剖析（接種模仿污染水平≥出產(chǎn)污染水平）；
    (2)斷定菌種孢子，挑選強(qiáng)于商品多見(jiàn)污染菌的熱耐受菌種孢子（菌種孢子含量的準(zhǔn)確性，質(zhì)量材料具有可追溯性，在有效期內(nèi)）；
    (3)挑選非致病菌，且具有杰出的重現(xiàn)功能；
    (4)應(yīng)在接種一起留置多支陽(yáng)性對(duì)照品，實(shí)驗(yàn)進(jìn)程同步采樣培育。
6.2充沛選用熱散布及熱穿透的作業(yè)數(shù)據(jù)。
    裝載和樣品依照熱穿透安頓不變。格外注重滅菌釜的**冷點(diǎn)、次冷點(diǎn)以及同步點(diǎn)樣品編號(hào)。
6.3設(shè)置實(shí)驗(yàn)溫度滅菌限（也稱(chēng)低限滅菌）
    既低于規(guī)劃值，比F0 低3 %~5%進(jìn)行滅菌。由此而規(guī)劃滅菌程序時(shí)刻，如滅菌值F0 商品核算下限為8.5，規(guī)劃為8.3限。
6.4按擬定下限滅菌程序完畢
    (1)QC現(xiàn)場(chǎng)采樣，實(shí)驗(yàn)編號(hào)數(shù)據(jù)和對(duì)照品編號(hào)數(shù)據(jù)同步搜集；
    (2)樣品依照斷定菌種孢子培育請(qǐng)求（通常在特定溫度和有好氧與厭氧條件區(qū)別）；
    (3)實(shí)驗(yàn)樣品和陽(yáng)性品同條件別離培育觀測(cè)。如陽(yáng)性品正常培育失利，既可判實(shí)驗(yàn)無(wú)效而失利。因盾之不存，矛的鋒利無(wú)從談起。 
6.5為查看驗(yàn)驗(yàn)的重現(xiàn)性
    每一種類(lèi)規(guī)范的滅菌程序**少應(yīng)進(jìn)行3次以上的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)有必要安穩(wěn)共同，重現(xiàn)性杰出。不然，查找要素，重新開(kāi)端。
    生物指示劑挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)典型的滅菌安全性評(píng)估驗(yàn)證，需求技術(shù)人員實(shí)驗(yàn)技師和QC方面親近的配合和準(zhǔn)確的規(guī)劃。到達(dá)2.6.4與2.6.5可接受的規(guī)范后，能夠證明實(shí)驗(yàn)成功，它代表技術(shù)規(guī)劃的滅菌程序與參數(shù)是合理的，也賦予了商品滿(mǎn)足的安全性。另一方面，也證明前期設(shè)備的挑選是契合出產(chǎn)需求的硬件。
    操作擬定的SOP、SMP把出產(chǎn)技能操作進(jìn)程置于可控規(guī)模，**此本項(xiàng)驗(yàn)證作業(yè)能夠告完畢，轉(zhuǎn)入下一項(xiàng)定時(shí)再驗(yàn)證流程。這樣，為將來(lái)商品滅菌質(zhì)量確保鎖上了“第二把鎖” 。
 
實(shí)例2
 
2.滅菌柜的驗(yàn)證
2.1評(píng)估規(guī)范和驗(yàn)證內(nèi)容
    在1992年版世界衛(wèi)生組織的《規(guī)范》第17章，說(shuō)到對(duì)注射劑的驗(yàn)證請(qǐng)求：
    (1)17.32條：一切設(shè)備如滅菌柜、空氣過(guò)濾體系、水處理體系（包含蒸餾水機(jī)）均應(yīng)按計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證、保護(hù)和監(jiān)控。
    (2)17.55條：任何滅菌辦法在正式選用前，該辦法對(duì)商品的適用性以及每一裝載辦法下被滅菌品的一切部位是不是到達(dá)規(guī)則滅菌請(qǐng)求都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)定時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證，每逢設(shè)備有嚴(yán)重改動(dòng)時(shí)，也須進(jìn)行再驗(yàn)證。
    而在98版《藥品GMP查看攻略》中：
    (1)3102條：滅菌柜的能力是不是與出產(chǎn)相適應(yīng)，是不是具有主動(dòng)監(jiān)測(cè)及記載設(shè)備。
    (2)*5703條：關(guān)鍵設(shè)備及無(wú)菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是不是包含滅菌設(shè)備、藥液濾過(guò)及灌裝（分裝）體系。
    由上可見(jiàn)，滅菌工序?qū)τ谧⑸鋭┏霎a(chǎn)的shou要作用以及藥政部門(mén)對(duì)滅菌柜驗(yàn)證的注重。而對(duì)于滅菌柜的驗(yàn)證，美GFDA和歐盟藥品衛(wèi)生組織對(duì)于不相同的滅菌柜有具體的指引和請(qǐng)求（能夠查閱有關(guān)的官方網(wǎng)頁(yè)），中G在這方面只要02年版的《藥品驗(yàn)證攻略》大容量注射劑章節(jié)中給出對(duì)于滅菌柜驗(yàn)證的比如，一起05版的《藥典》中對(duì)于滅菌法有些也給出更具體的請(qǐng)求。咱們大多是參照它來(lái)擬定評(píng)估規(guī)范的，筆者參閱攻略的比如把全部滅菌柜驗(yàn)證簡(jiǎn)略概括為以下幾個(gè)方面：
    (1)預(yù)承認(rèn)，對(duì)滅菌柜的底子功用是不是到達(dá)公司的請(qǐng)求進(jìn)行承認(rèn)；
    (2)設(shè)備承認(rèn)，包含文件承認(rèn)、圖紙查看、shou要機(jī)械部件查看、安全體系查看、公用管道銜接查看、儀器外表查看和校對(duì)、操控體系硬件有些查看、操控體系軟件功用完成查看、備件備品的查看等；
    (3)運(yùn)轉(zhuǎn)承認(rèn)，包含功用測(cè)驗(yàn)和底子功能參數(shù)的承認(rèn)，以及對(duì)上述設(shè)備承認(rèn)內(nèi)容的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)動(dòng)態(tài)承認(rèn)，一起根據(jù)實(shí)踐情況修訂操作規(guī)程和對(duì)操作人員進(jìn)行實(shí)操訓(xùn)練；
    (4)功能承認(rèn)，包含驗(yàn)證儀器的校驗(yàn)、空載熱散布(腔室平均溫度與冷點(diǎn)溫差小于1.5℃)、滿(mǎn)載熱散布(腔室平均溫度與冷點(diǎn)溫差小于1.5℃)、滿(mǎn)載熱穿透的實(shí)驗(yàn)以及生物指示劑的挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)。其中，**shou要的衡量規(guī)范是滅菌期間冷點(diǎn)和平均溫度之差小于0.5℃和終究F0值大于8。
 
2.2滅菌柜驗(yàn)證操作進(jìn)程
    對(duì)于預(yù)承認(rèn)和設(shè)備與運(yùn)轉(zhuǎn)承認(rèn)的內(nèi)容在此省掉，因?yàn)檫@和別的制藥設(shè)備驗(yàn)證的底子準(zhǔn)則是相同的。另需留意的是對(duì)于滅菌柜的安全有些和操控有些的承認(rèn)，因?yàn)闇缇袷菈毫θ萜?，安全防護(hù)的措施和設(shè)置是必不行少的，這些措施既有機(jī)械方面的也應(yīng)該有電器和PLC程序方面的，而滅菌作用怎么則取決于操控程序和探頭的精度等要素，所以要掌握要點(diǎn)。在完結(jié)了以上的三種承認(rèn)今后，就進(jìn)入功能承認(rèn)。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
    (1)驗(yàn)證用的儀器，shou要由三有些構(gòu)成：高精度的測(cè)溫探頭（進(jìn)口PT100熱電阻溫度探頭）、用微機(jī)制成的測(cè)溫文傳送集成體系以及手提電腦（shou要是電腦上用VB編寫(xiě)的和數(shù)據(jù)庫(kù)銜接的驗(yàn)證儀記載軟件）。
    (2)運(yùn)用曾經(jīng)當(dāng)然即是要進(jìn)行校對(duì)。
    (3)校對(duì)完了今后就依照布點(diǎn)圖進(jìn)行布點(diǎn)。1)空載熱散布是指柜內(nèi)不放任何玻璃瓶，只放空的滅菌架進(jìn)入腔體；2)滿(mǎn)載熱散布是指按**大裝載量把玻璃瓶放滿(mǎn)滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測(cè)溫，看瓶外的溫度改動(dòng)；3)滿(mǎn)載熱穿透的玻璃瓶放置辦法和跟滿(mǎn)載熱散布相同，僅僅溫度查看探頭的方位不相同，滿(mǎn)載熱穿透是把探頭放置于盛滿(mǎn)藥液或水的瓶子中緊固，用于勘探瓶?jī)?nèi)溫度。
    以上每個(gè)期間都需求進(jìn)行**少連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)3次。這兒需求留意的是不相同的規(guī)范都需求按**大裝載量去放置，并且要按正常滅菌的程序進(jìn)行滅菌，不然就失掉驗(yàn)證的含義了（當(dāng)然也能夠進(jìn)行挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，恰當(dāng)下降滅菌溫度，這兒不作詳述），而咱們?cè)谶@個(gè)進(jìn)程只需求調(diào)查數(shù)據(jù)就能夠了。
    還有用生物指示劑進(jìn)行挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，生物指示劑的選用可根據(jù)藥典，但應(yīng)著重所用生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于商品中多見(jiàn)污染菌的耐熱性，用量也應(yīng)大于商品中該污染菌的水平，經(jīng)生物指示劑驗(yàn)證后，應(yīng)能證明在設(shè)定的F0值條件下，商品的無(wú)菌確保水平低于10－6。
    (4)**后驗(yàn)證完要對(duì)溫度探頭進(jìn)行再次校對(duì)，驗(yàn)證前后差錯(cuò)均應(yīng)小于0.5℃為合格。
 
2.3滅菌柜驗(yàn)證數(shù)據(jù)剖析
    驗(yàn)證進(jìn)程做完了，輪到**關(guān)懷的數(shù)據(jù)剖析期間，有很多人只關(guān)懷定論是不是合格？能夠出產(chǎn)了嗎？本來(lái)這是過(guò)錯(cuò)的，驗(yàn)證的中心思維是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證進(jìn)程發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，了解滅菌柜的實(shí)踐作業(yè)情況（格外是每年的再驗(yàn)證更是如此），從而解決問(wèn)題，為日后的保護(hù)和查看供給根據(jù)與對(duì)照，才干知曉這個(gè)柜操控是不是合理、精度怎么、是不是年久失修等，有經(jīng)驗(yàn)的人就能經(jīng)過(guò)比照數(shù)據(jù)就能看出來(lái)，讓滅菌柜更安穩(wěn)地作業(yè)才是驗(yàn)證目的。
    水浴式非旋轉(zhuǎn)的滅菌柜溫度散布特點(diǎn)是如何的呢？總的來(lái)說(shuō)，柜底近排水方位會(huì)相對(duì)低一些，**于哪一邊溫度低些則可能取決于滅菌柜的設(shè)備水平度或許因?yàn)閲娏茴^的阻塞情況，而柜的中間方位溫度會(huì)相對(duì)溫度高一些。(圖3)是一個(gè)非旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜滿(mǎn)載熱穿透滅菌進(jìn)程的溫度曲線圖，從上圖能夠看出非旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜柜內(nèi)各點(diǎn)的熱散布仍是比照均勻的，比蒸汽式滅菌柜要好很多，但又比旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜要差一些，或許這即對(duì)錯(cuò)旋轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜變成干流滅菌柜的要素吧。